🟢 Clase 16: Descifrando el Código Genético

Un código es un sistema de sustitución de palabras de un mensaje por otras palabras o símbolos, de modo que nadie pueda entenderlo a menos que conozca el sistema. De la misma manera que Alan Turing descifró el Código Enigma, la máquina de encriptación utilizada por el ejército alemán en la Segunda Guerra Mundial, varios científicos lograron descifrar el código genético. “Descifrar” el enigma de la estructura del ARN y comprender cómo se construyen las proteínas, fue uno de los descubrimientos más emocionantes del siglo XX.

Aunque parezca mentira, todos los seres vivos (excepto algunas bacterias) funcionan biológicamente de la misma manera. Y es que ya decía Jacques Monod, todo lo que se compruebe como cierto para E. coli también debe ser cierto para los elefantes.

Desde las células de la ballena azul, el animal más grande del planeta, hasta las células de un colibrí, pasando por los humanos, son lo mismo. Esto es gracias al código genético, que permite transmitir la información de cada gen a las proteínas, las ejecutoras de esta información.

Aunque los filósofos y los primeros científicos habían reflexionado durante mucho tiempo sobre la naturaleza de la herencia, no fue hasta 1953 que James Watson y Francis Crick anunciaron que habían determinado que el código de la vida reside en la estructura molecular del ácido desoxirribonucleico. (ADN). Este anuncio inició un frenesí de investigación que aún continúa hoy. Uno de los temas más candentes de la ciencia a finales del siglo XX es la Biología Molecular.

El ADN consiste en un lenguaje de código que consta de cuatro letras que forman lo que se conoce como codones o palabras, cada una de tres letras. La interpretación del lenguaje del código genético fue obra de Marshall Nirenberg y sus colegas. Su cuidadoso trabajo, realizado en la década de 1960, allanó el camino para la interpretación de las secuencias del genoma humano completo.

Contenido

– Genética moderna: un monje y una estructura doble hélice
– La Carrera temprana de Marshall Nirenberg
– Experimentos con ARN sintético
– Rompiendo el Código Genético: El Experimento “poli-U”
– El premio Nobel y las reacciones
– Explicacion del codigo genetico

Genética moderna: Un monje y una estructura doble hélice

La genética moderna comienza en un lugar extrañamente rural para el revolucionario más influyente en la historia del pensamiento, incluso hoy en día hay personas que le temen a su idea. En un monasterio rural en lo que ahora es República Checa, un monje trataba de convertirse en profesor de ciencias, Gregor Mendel reprobó dos veces el examen de aptitud el único camino que le quedaba abierto en esa profesión era volverse maestro substituto, así que en su tiempo libre se puso a estudiar las arvejas.

Cultivó decenas de miles de esas plantas, las estudiaba detenidamente su altura, su forma, el color de las vainas, las semillas y las flores. Méndez buscaba una teoría predictiva de cultivo para poder saber por adelantado que exactamente se obtendría cuando se cruzara una planta alta con una pequeña y una arveja verde con una amarilla.

Mendel descubrió que siempre se obtendría una arveja amarilla. No teníamos una palabra para el poder del amarillo sobre el verde hasta que Mendel lo acuñó, llamó a esa cualidad dominante y para su deleite vio que podía predecir qué pasaba en la siguiente generación de arvejas después de eso. Una de cada cuatro plantas de arvejas sería verde. Mendel denominó a esa característica oculta que aparecía en la siguiente cosecha como “recesiva”.

Había algo a lo que él llamó factores dentro de las plantas que generaban características particulares y éstos funcionaban por una ley que Mendel podía describir con una ecuación sencilla como la gravedad. Hoy en dia a este descubirmiento se la denomina: Las leyes de Mendel.

La investigación de Mendel recibió poco reconocimiento durante su vida. La importancia de las leyes de Mendel se reconoció solo a principios del siglo XX.

Con ese redescubrimiento vino el interés en cómo se transmite la información genética. Oswald Avery, bacteriólogo del Instituto Rockefeller de Nueva York, demostró que el ácido desoxirribonucleico, el ADN, producía cambios hereditarios. Este descubrimiento no fue bien recibido: ¿Cómo podría el ADN, una sustancia que contiene solo cuatro bloques de construcción de nucleótidos diferentes, almacenar información genética? Otros descubrieron que el ADN varía de una especie a otra.

Luego, en 1953, James Watson y Francis Crick en la Universidad de Cambridge electrizaron al mundo científico con su modelo de ADN, la doble hélice. Watson y Crick reconocieron que la cadena doble podría permitir la replicación.

¿Cómo podría el ADN, una doble hélice formada por solo cuatro nucleótidos diferentes, determinar la composición de las enzimas (proteínas), largas cadenas peptídicas compuestas por veinte aminoácidos diferentes? La carrera para descubrir el código genético que traduce la información del ADN en proteínas estaba en marcha.

Para estimular la persecución a este código, George Gamow, un físico teórico, organizó el “Club de Corbatas de ARN” de veinte miembros: los miembros usaban corbatas con el símbolo de uno de los 20 aminoácidos. Los miembros compartieron ideas sobre cómo el ADN transmite información.

El científico que ganó la carrera no era miembro del “club”.

La Carrera temprana de Marshall Nirenberg

Marshall Nirenberg obtuvo un Ph.D. en química biológica de la Universidad de Michigan con una brillante exposición sobre el mecanismo de absorción del azúcar en las células tumorales. Continuó esa investigación como becario postdoctoral en los Institutos Nacionales de Salud. En 1959, se unió al personal de los NIH como bioquímico investigador.

Nirenberg pensó un poco en lo que quería estudiar como investigador independiente. “En ese momento”, dijo en 2009, “el mecanismo de síntesis de proteínas se conocía de manera muy incompleta y no se había descubierto el ARN mensajero”.*

El objetivo inicial de Nirenberg era determinar si el ADN o el ARN (ácido ribonucleico), copiado del ADN, era la plantilla para la síntesis de proteínas. Pero Nirenberg no tenía una formación formal en genética molecular y sabía “que se trataba de un proyecto increíblemente arriesgado, porque cuando tomas tu primer puesto, quieres empezar a trabajar y demostrar que eres un científico productivo”. Sin experiencia en el campo, sin personal desde el principio y en una carrera contra los mejores científicos, Nirenberg sabía que “podría fallar catastróficamente”.

Esta cita y las subsiguientes, a menos que el texto indique lo contrario, son de una entrevista realizada por Judah Ginsberg y Marshall Nirenberg, realizada en su laboratorio en el campus de los NIH el 15 de julio de 2009.

Experimentos con ARN sintético

Nirenberg y Heinrich Matthaei, este último un becario postdoctoral de Alemania, comenzaron sus experimentos estudiando la molécula lineal larga de ADN y ARN. En el ADN, los nucleótidos son adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T); en el ARN, el uracilo (U), reemplaza a la timina del ADN.

Eligieron un entorno libre de células, creado cuando las paredes de las células se rompen, liberando el contenido de las células. El citoplasma restante aún puede sintetizar proteínas cuando se agrega el ARN, lo que permite a los investigadores diseñar experimentos para determinar cómo funciona el ARN libre de los complicados procesos biológicos que podrían ocultar la actividad molecular.

Nirenberg y Matthaei seleccionaron células de bacterias E. coli como su fuente de citoplasma. Agregaron el extracto de E. coli a 20 tubos de ensayo, cada uno con una mezcla de los 20 aminoácidos. En cada tubo de ensayo se marcó radiactivamente un aminoácido, uno diferente en cada tubo de ensayo. La reacción podría seguirse monitoreando la radiactividad: la incorporación de un aminoácido “caliente” formaría una proteína “caliente”.

Descifrando el Código Genético: El Experimento “poli-U”

Eran las 3:00 de la mañana, un 27 de mayo de 1961, un sábado: Matthaei agrega ARN sintético hecho solo de unidades de uracilo a cada uno de los 20 tubos de ensayo y encuentra actividad inusual en uno de los tubos, que contiene fenilalanina. El espectacular resultado demuestra que una cadena de unidades de uracilo en el tubo “caliente” ordenó la adición del aminoácido “caliente”.

Nirenberg y Matthaei entendieron lo que había sucedido: El ARN sintético hecho de una cadena de múltiples unidades de uracilo ordenó a una cadena de aminoácidos que agregara fenilalanina. La cadena de uracilo (poli-U) sirvió como mensajero que dirigía la síntesis de proteínas. Aunque la pregunta era, ?cuántas unidades de U se requerían? aún no tenía respuesta, el experimento demostró que el ARN mensajero transcribe la información genética del ADN, dirigiendo el ensamblaje de aminoácidos en proteínas complejas. Se había descubierto la clave para descifrar el código genético, El santo grial de la biología molecular.

Unos meses después Nirenberg presentó su exitoso experimento poli-U en un congreso internacional de bioquímica celebrado en Moscú en agosto, Era muy consciente de su condición de desconocido: “No conocía a la gente en biología molecular… No conocía a nadie en síntesis de proteínas… Estaba trabajando por mi cuenta“. Eso puede explicar por qué solo 35 personas asistieron a su charla y por qué la audiencia “estaba absolutamente muerta”.

Pero en uno de esos eventos fortuitos que lo cambian todo, Nirenberg conoció a Watson el día anterior y le contó sus resultados al codescubridor de la doble hélice. Watson se mostró escéptico sobre las afirmaciones de Nirenberg, pero convenció a un colega para que lo verifique; cuando el colega informó que los hallazgos de Nirenberg eran reales, Watson le dijo a Crick que dispuso que Nirenberg presentara su artículo nuevamente, esta vez en un importante simposio sobre ácidos nucleicos en el mismo congreso. “La reacción fue increíble”, recordó Nirenberg. “Fue una ovación de pie… No lo sabía entonces, pero durante los siguientes cinco años me convertí en una estrella de rock científica“.

Después de que Nirenberg y Matthaei “descifraran” la primera “letra” del código genético, los científicos se apresuraron a traducir las palabras clave únicas para cada aminoácido con la esperanza de poder leer algún día el código genético completo de los organismos vivos. Nirenberg reunió a un equipo de unos veinte investigadores y técnicos.

Usando el experimento poli-U como modelo, Nirenberg y sus colegas identificaron combinaciones de nucleótidos para la incorporación de otros aminoácidos. Los investigadores encontraron que las unidades de codificación de los aminoácidos contienen tres nucleótidos (un triplete). La combinación de cuatro nucleótidos en códigos de tres letras produjo 64 combinaciones posibles (4 x 4 x 4), suficientes para describir 20 aminoácidos.

Descubrieron los códigos de otros aminoácidos: por ejemplo, AAA para lisina y CCC para prolina. Reemplazar una unidad de un código de triplete con otro nucleótido produjo un aminoácido diferente, por ejemplo, el ARN sintético que contenía una unidad de guanina y dos de uracilo (palabra clave: GUU) provocó la incorporación de valina.

En 1964, Nirenberg y Philip Leder, un becario postdoctoral en los NIH, descubrieron una forma de determinar la secuencia de las letras en cada triplete de aminoácidos. Para 1966, Nirenberg había descifrado las 64 palabras clave de tres letras del ARN (codones) para los 20 aminoácidos. Ahora se entendía el lenguaje del ADN y el código podía expresarse en un gráfico.

El premio Nobel y su impacto

En 1968, Nirenberg ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo seminal sobre el código genético. Compartió el premio con Har Gobind Khorana (Universidad de Wisconsin), quien dominó la síntesis de ácidos nucleicos, y Robert Holley (Universidad de Cornell), quien descubrió la estructura química del ARN de transferencia. En conjunto, los tres fueron reconocidos “por su interpretación del código genético y su función en la síntesis de proteínas”.

Nirenberg describe las ceremonias en torno al Nobel como “una semana de fiestas”. Sin embargo las reglas del Nobel requieren que los destinatarios escriban un artículo de revisión. Esto resultó ser un desafío para Nirenberg, quien había centrado su atención en la investigación de la neurobiología. “Me resultó muy difícil“, admitió más tarde, “romperme con la neurobiología y volver a los ácidos nucleicos“.

Como premio Nobel, Nirenberg recibió muchas ofertas universitarias que incluían un salario más alto, más espacio de laboratorio y más personal. Los rechazó a todos, prefiriendo pasar el resto de su carrera en NIH. “La razón por la que me quedé”, dice, “fue porque lo que menos tenía era tiempo. Pensé que si iba a la universidad, usaría un tercio de mi tiempo para solicitar subvenciones… Pensé que podría usar ese tiempo de manera más productiva haciendo experimentos“.

En 1961 , The New York Times , haciéndose eco del presidente Kennedy, informó que la investigación de Nirenberg mostró que la biología “ha alcanzado una nueva frontera”. Un periodista sugirió que la noticia más importante del año no era el cosmonauta ruso Yuri Gagarin orbitando la Tierra sino el descifrado del código genético.

Descifrar el código genético generó preocupaciones éticas sobre el potencial de la ingeniería genética. Nirenberg abordó estas preocupaciones en un famoso editorial de Science en agosto de 1967, señalando que “el hombre puede ser capaz de programar sus propias células” antes de que “tenga la sabiduría suficiente para utilizar este conocimiento en beneficio de la humanidad… Las decisiones relativas a la aplicación de este conocimiento debe ser hecho por la sociedad, y solo una sociedad informada puede tomar tales decisiones sabiamente”. Cuando se le preguntó varias décadas después si la sociedad ha actuado “con sabiduría” con respecto a la ingeniería genética, Nirenberg respondió: “¡Absolutamente!“

EXPLICANDO LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

Como venimos diciendo, el código genético son las reglas que siguen la secuencia de nucleótidos de un gen, a través del intermediario ARN, para ser traducida a una secuencia de aminoácidos de una proteína. Existen varios tipos de ARN, pero el que nos interesa es el ARN mensajero (ARNm), fundamental en el proceso de transcripción.

Las células decodifican el ARN leyendo sus nucleótidos en grupos de tres. Dado que el ARNm es un polímero de cuatro nucleótidos diferentes, existen 64 combinaciones posibles de tres nucleótidos (43). Esto nos lleva a una de sus características: es degenerada. Esto significa que hay varios tripletes para el mismo aminoácido (codones sinónimos). Por ejemplo, la prolina está codificada por los tripletes CCU, CCC, CCA y CCG.

El código genético no es ambiguo ya que cada triplete tiene su propio significado. Todos los tripletes tienen sentido, codifican un aminoácido en particular o indican que se completó la lectura. La mayoría de los aminoácidos están codificados por al menos dos codones. La metionina y el triptófano son los únicos aminoácidos que están codificados únicamente por un codón. Pero cada codón codifica solo un aminoácido o una señal de alto. Además, es unidireccional, todos los tripletes se leen en el sentido 5′-3′.

El codón AUG sirve como codón de inicio en el que comienza la traducción. Solo hay un codón de inicio que codifica para el aminoácido metionina, mientras que hay tres codones de terminación (UAA, UAG y UGA). Estos codones hacen que el polipéptido se libere del ribosoma, donde se produce la traducción.

La posición del codón de inicio determina el punto donde comenzará la traducción del ARNm y su marco de lectura. Este último punto es importante porque una misma secuencia de nucleótidos puede codificar polipéptidos completamente diferentes según el marco en el que se lea. Sin embargo, solo uno de los tres patrones de lectura de un ARNm codifica la proteína correcta. El desplazamiento en el marco de lectura hace que el mensaje ya no tenga sentido.

Como decíamos al principio, una de las principales características del código genético es que es universal, ya que casi todos los seres vivos lo utilizan (a excepción de algunas bacterias). Esto es importante porque un código genético compartido por organismos tan diversos proporciona evidencia importante de un origen común de la vida en la Tierra.

Las especies de la Tierra de hoy probablemente evolucionaron a partir de un organismo ancestral en el que el código genético ya estaba presente. Debido a que es esencial para la función celular, debería tender a permanecer sin cambios en la especie a través de las generaciones. Este tipo de proceso evolutivo puede explicar la notable similitud del código genético en los organismos actuales.

Aunque el propio ser humano sigue siendo un enigma para la ciencia, la revolución del desciframiento del código genético nos ha permitido ahondar en el funcionamiento de nuestro organismo, en concreto el de nuestras células, y traspasar fronteras a la manipulación genética. Este proceso se representa en el siguiente video que hemos preparado.

En este BioCast te explico sobre como el código genético tiene las instrucciones que le dicen a la célula cómo hacer una proteína específica. A, T, C y G, son las “letras” del código del ADN.

Resumen minuto a minuto lo que aprenderás en este video:

0:00 Intro
00:38 Unión del ARN transferencia a un codón de ARNm
01:49 El código genético
03:13 Codones stop
03:54 El marco de lectura (ORF)
04:45 Cambios en el marco de lectura
06:27 Tipos de mutaciones

Publicado por: Edwin W. editor en DiMedinet y Bits de Ciencia.

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